精神分裂症是一种临床上极具挑战的神经精神障碍，其主要特征表现为行为异常和多维度的认知功能障碍。这些认知功能障碍涉及多个领域，包括感觉门控缺失、记忆缺陷等。内侧前额叶（medial prefrontal cortex, mPFC）是大脑认知处理的关键区域，负责整合和调控感知、情绪及社交行为。内侧前额叶的谷氨酸能神经元与GABA能神经元通过维持“兴奋/抑制”动态平衡以确保该区域的正常功能，内侧前额叶的“兴奋/抑制”失衡将诱发类似精神分裂症样的感觉门控缺失、记忆缺陷及高自发活动。因此，扭转内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡有望发展为一种治疗精神分裂症认知缺陷的有效策略。

西南大学心理学部陈伟海教授团队在英国牛津大学出版社旗下学术期刊Schizophrenia Bulletin（中科院大类医学1区，Top期刊）在线发表了题为“The 5-hydroxytryptamine 2C receptor agonist improves sensorimotor gating and cognitive deficits by reversing Excitation/Inhibition imbalance in the medial prefrontal cortex”的研究论文。该研究以Htr2c-Cre、 Gad2-Cre 和 Vglut2-Cre 转基因小鼠为模式动物，综合运用 FloxP-Cre技术、多通道脑电记录、化学遗传学等多种神经科学技术，并结合前脉冲抑制（感觉门控的实验范式）等行为学检测方法，系统揭示了5-羟色胺2C（5-HT_2C）受体激动剂可以通过激活精神分裂症小鼠内侧前额叶GABA能神经元（抑制性神经元），即逆转内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡缓解感觉门控缺失、时序记忆（工作记忆）及24-小时新物体识别（长时记忆）的缺陷。该研究为5-HT_2C受体激动剂治疗精神分裂症的临床应用，以及开发以5-HT_2C受体为靶点的新药提供创新性理论依据，并提示逆转内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡有望发展为一种治疗精神分裂症的有效策略。本论文第一作者为西南大学心理学部2022级专业硕士研究生何礼春，陈伟海教授为通讯作者。

图1 论文标题及作者信息

论文作者采用腹腔注射MK801诱发小鼠精神分裂症模型，按图2A流程进行实验。本论文研究发现，采用化学遗传学技术激活小鼠内侧前额叶表达Htr2c基因（5-HT_2C受体的基因）的神经元可以逆转精神分裂症小鼠的感觉门控缺陷（图2B）及时序记忆、24-小时识别记忆缺陷（图2C），但对精神分裂症样小鼠的高自发活动没有影响。表明激活内侧前额叶表达Htr2c基因的神经元可以改善精神分裂症样的感觉门控缺失及工作记忆、长时记忆缺陷，但对精神分裂症的阳性症状无影响。

图2 激活内侧前额叶中表达Htr2c的神经元可逆转MK801诱导的前脉冲抑制和记忆缺陷

为进一步阐明5-HT_2C受体激动剂的作用机制，本文采用多通道整体电生理技术记录5-HT_2C受体激动剂对精神分裂症小鼠内侧前额叶电生理的影响（图3A）。本研究采用半波宽（Width-at-Half-Height）为指标将记录到的推定神经元分为兴奋性的锥体神经元和抑制性的中间神经元（图3B）。研究发现，MK801诱导的精神分裂症小鼠内侧前额叶中间神经元放电衰减（图3C、D）且“兴奋/抑制”失衡（图3E），而腹腔注射5-HT_2C受体激动剂MK212可兴奋内侧前额叶中间神经元且扭转“兴奋/抑制”失衡。

图3 腹腔注射5-HT_2C受体激动剂MK212可兴奋内侧前额叶中间神经元且扭转“兴奋/抑制”失衡

图4 抑制内侧前额叶GABA能神经元抵消了MK212对MK801诱导的前脉冲抑制和记忆缺陷的逆转作用

本研究的结果表明5-HT_2C受体激动剂可逆转精神分裂症小鼠内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡，为进一步明确5-HT_2C受体激动剂是否通过扭转内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡逆转感觉门控缺失，我们在内侧前额叶局部注射5-HT_2C受体激动剂的同时，采用化学遗传学技术抑制GABA能神经元活性（图4C），旨在明确5-HT_2C受体激动剂逆转感觉门控缺失、认知缺陷是否需要兴奋内侧前额叶的 GABA能神经元。结果提示，抑制内侧前额叶GABA能神经元抵消了MK212对感觉门控缺失（图4A）及时序记忆、24-小时识别记忆缺陷（图4B）的缓解作用。这些结果表明5-HT_2C受体激动剂通过增强内侧前额叶GABA能神经元的兴奋性来逆转感觉门控缺失及认知缺陷，而抑制内侧前额叶谷氨酸能神经元则无抵消作用（图略）。

综上所述，5-HT_2C受体激动剂通过激活内侧前额叶GABA能神经元的活性，从而扭转精神分裂症内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡，最终改善感觉门控缺陷和认知功能障碍。这项工作不仅为5-HT_2C受体作为精神分裂症潜在治疗靶点提供了实验证据，也为通过扭转内侧前额叶“兴奋/抑制”失衡作为一种治疗精神分裂症认知缺陷的有效策略提供实验依据。

本论文得到了国家自然科学基金面上项目（32371133）、中央高校基本科研业务费项目（SWU2409103）及重庆市自然科学基金（CSTB2022NSCQ-MSX1578）的资助。

论文信息

（1）Lichun He, Qiuxia Zhang, Yanci Luo, Yushan Cao, Shang Wu, Huifeng Zhu, Weihai Chen^*, The 5-Hydroxytryptamine 2C Receptor Agonist Improves Sensorimotor Gating and Cognitive Deficits by Reversing Excitation/Inhibition Imbalance in the Medial Prefrontal Cortex, Schizophrenia Bulletin, 52(3), 2026: sbag070.